劑量
本品給藥方法如表1所示，第1個(gè)療程的第1-3天為劑量爬坡期。在每個(gè)療程的第1-7天本品需與阿扎胞苷聯(lián)用，阿扎胞苷為皮下注射，劑量為75 mg/m2.
表1.急性髓系白血病第1-3天劑量爬坡期的給藥方法
本品每日劑量
第1天：100 mg
第2天：200 mg
第3天：400 mg
第4天及以后：400mg一日一次，每個(gè)療程28天
本品按療程與阿扎胞苷聯(lián)用給藥，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)。更多劑量信息參見[臨床試驗(yàn)]和阿扎胞苷的說明書。
給藥注意事項(xiàng)
應(yīng)告知患者下述信息:
本品應(yīng)在餐后30分鐘內(nèi)服用。
本品應(yīng)盡可能在每天同一時(shí)間服用。
本品應(yīng)整片吞服。不得咀嚼、碾碎或在吞服前掰碎。
如果患者在常規(guī)服藥時(shí)間的8小時(shí)內(nèi)漏服一次本品，應(yīng)指導(dǎo)患者盡快補(bǔ)服，并恢復(fù)每日常規(guī)給藥。若患者漏服本品已超過8小時(shí)，則不需要補(bǔ)服，只需在第二天恢復(fù)常規(guī)給藥。
如患者在正常給藥后發(fā)生嘔吐，在嘔吐當(dāng)天不需要再次服用本品，在常規(guī)服藥時(shí)間進(jìn)行下次給藥。
腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防
接受本品治療的患者可能發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)。在本品首次給藥前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行特定性因素評(píng)估，以明確腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)水平，且為患者提供預(yù)防性水化和抗高尿酸血癥藥物，以降低TLS風(fēng)險(xiǎn)。
在本品給藥前，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)小于25x10/L。在治療前可能需要進(jìn)行降白細(xì)胞治療。
在本品首次給藥前，為所有患者提供預(yù)防措施，包括充足的水化和抗高尿酸血癥藥物，并在劑量爬坡期繼續(xù)使用。
在開始使用本品治療前，應(yīng)評(píng)估血生化(鉀、尿酸、磷、鈣和肌酐)并糾正已存在的異.常情況。
在本品給藥前、爬坡期內(nèi)每次新劑量給藥后6- 8小時(shí)以及達(dá)到最終劑量后24小時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血生化以評(píng)估TLS。
對(duì)于有TLS風(fēng)險(xiǎn)因素的患者(例如，外周血中存在原始細(xì)胞、骨髓內(nèi)大量白血病細(xì)胞累及、治療前乳酸脫氫酶(LDH)水平升高或腎功能下降)，應(yīng)考慮采取額外措施，包括增加實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和降低本品的起始劑量。
基于不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
密切監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至血細(xì)胞減少癥恢復(fù)。基于血細(xì)胞減少癥的緩解情況，進(jìn)行針對(duì)血細(xì)胞減少的劑量調(diào)整或中斷本品給藥。本品基于不良反應(yīng)的劑量調(diào)整參見表2。
基于起始、爬坡期和爬坡期后伴隨使用強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑的結(jié)果(見[藥物相互作用])確定了本品的禁忌或劑量調(diào)整，具體參見表3。
在強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑停止給藥后2~3天，恢復(fù)與抑制劑伴隨使用前的本品劑量(見[藥物相互作用])。
特殊人群
腎功能損害
由于可能導(dǎo)致TLS風(fēng)險(xiǎn)增加，腎功能不全(CLcr <80 mL/min,通過Cockcroft-Gault公式計(jì)算)的患者在開始本品治療時(shí)，需要加強(qiáng)預(yù)防和更密切的監(jiān)測(cè)，以減少發(fā)生TLS的風(fēng)險(xiǎn)(見[注意事項(xiàng)])。
輕度、中度和重度腎功能損害(CLcr ≥15 mL/min)患者無需劑量調(diào)整(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。
肝功能損害
不建議輕度(Child-Pugh A)或中度(ChildPugh B)肝功能損害患者調(diào)整給藥劑量。
重度肝功能損害(ChildPugh C)患者接受本品治療時(shí)，本品的給藥劑量(一日一次)降低50％;需要更加密切監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)。(見 [藥代動(dòng)力學(xué)] )。

由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的,所以在-種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件發(fā)生率不能直接與另- -種藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較,可能也無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。
基于在新診斷的AML患者中進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)(見[臨床試驗(yàn)])評(píng)價(jià)了本品(每日劑量400mg)聯(lián)合阿扎胞苷(n= 67)的安全性。接受本品聯(lián)合阿扎胞苷治療的患者，其暴露持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為6.5個(gè)月(范圍: 0.1~31.9個(gè)月)。
最常見的不良反應(yīng)(230％，任何級(jí)別)為惡心、腹瀉、便秘、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、出血、外周水腫、嘔吐、疲勞、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、皮疹和貧血。
75％的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(25％)為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、肺炎(不包括真菌性肺炎)、膿毒癥(不包括真菌性膿毒癥)、呼吸衰竭和多器官功能障礙綜合征。
治療后30天內(nèi)的致死性藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為1.5％。未見發(fā)生率≥2％的不良反應(yīng)。21％的患者因不良反應(yīng)終止給藥。導(dǎo)致終止給藥的最常見不良反應(yīng)(>2％)為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和肺炎(不包括真菌性肺炎)。
61％的患者因不良反應(yīng)而中斷給藥。導(dǎo)致中斷給藥的最常見不良反應(yīng)(25％)為中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和肺炎(不包括真菌性肺炎)。
12％的患者因不良反應(yīng)而降低劑量。導(dǎo)致劑量降低的最常見不良反應(yīng)(>5％)為中性粒細(xì)胞減少癥。
接受本品聯(lián)合阿扎胞苷治療的新診斷AML患者中報(bào)告的不良反應(yīng)參見表4。

腫瘤溶解綜合征
高腫瘤負(fù)荷的患者在接受本品治療時(shí)，報(bào)告了腫瘤溶解綜合征的發(fā)生，包括致死性事件和需要透析的腎功能衰竭。
本品可引起腫瘤細(xì)胞迅速減少。因此，在初始給藥和爬坡期內(nèi)有發(fā)生TLS風(fēng)險(xiǎn)。本品首次給藥后6~ 8小時(shí)和每次劑量增加時(shí)，如發(fā)生符合TLS的血生化指標(biāo)變化，需對(duì)此進(jìn)行及時(shí)處理。
TLS風(fēng)險(xiǎn)是會(huì)基于包括腫瘤負(fù)荷和合并癥在內(nèi)的多種因素而連續(xù)存在。腎功能不全會(huì)進(jìn).一步增加發(fā)生 TLS的風(fēng)險(xiǎn)。需要對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行適當(dāng)TLS預(yù)防治療，包括水化和抗高尿酸血癥藥物。監(jiān)測(cè)血生化指標(biāo)，并對(duì)異常進(jìn)行及時(shí)管理，必要時(shí)可中斷給藥。隨著整體風(fēng)險(xiǎn)增加，需采取更積極的措施(如靜脈補(bǔ)液、頻繁監(jiān)測(cè)、住院治療等) (見[用法用量])。
在初始給藥和爬坡期內(nèi)，本品與P-gp抑制劑或強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑同時(shí)使用，會(huì)增加本品暴露，可能增加Tls風(fēng)險(xiǎn)。與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑合用時(shí)，應(yīng)降低本品的劑量(見[用法用量]和[藥物相互作用])。
中性粒細(xì)胞減少癥
在接受本品聯(lián)合阿扎胞苷治療的患者中，98％~100％患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)較基線減少。中性粒細(xì)胞減少癥在后續(xù)療程中可能反復(fù)出現(xiàn)。
在整個(gè)治療期內(nèi)需監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)，暫停用藥和恢復(fù)用藥的具體信息參見表2 (見[用法用量])。建議采用支持性措施，包括抗感染治療和使用生長(zhǎng)因子等(例如，G-CSF)。
感染
在接受本品治療的患者中曾發(fā)生過致死性和嚴(yán)重的感染，如感染性肺炎和膿毒癥(見[不良反應(yīng)])。
需密切監(jiān)測(cè)患者的感染體征和癥狀，并及時(shí)治療。若發(fā)生3級(jí)及4級(jí)感染，需中斷本品治療直至恢復(fù)，劑量恢復(fù)參見表2 (見[用法用量])。
免疫接種
在本品治療前、治療期間和治療后，B細(xì)胞恢復(fù)前不得接種減毒活疫苗。尚未對(duì)本品治療期間或治療后接種減毒活疫苗的安全性和療效進(jìn)行研究。應(yīng)告知患者接種疫苗可能效果不.佳。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)本品作用機(jī)制和動(dòng)物試驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)，妊娠女性服用本品可能會(huì)造成胚胎-胎兒毒性。在小鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)胚胎-胎仔研究中,對(duì)妊娠小鼠給藥,且使小鼠的暴露量等同于以400mg每日推薦劑量對(duì)患者給藥所達(dá)到的暴露量，可導(dǎo)致著床后流產(chǎn)和胎仔體重降低。
應(yīng)告知孕婦維奈克拉對(duì)胎兒的潛在危害。建議育齡女性在使用本品治療期間以及末次給藥后至少30天內(nèi)避免妊娠(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
在硼替佐米和地塞米松基礎(chǔ)上加用維奈克拉治療多發(fā)性骨髓瘤患者致死亡率增加
在復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中開展的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(BELLINI;NCT02755597)中，在硼替佐米 地塞米松基礎(chǔ)上加用維奈克拉(非維奈克拉適應(yīng)癥的用途)導(dǎo)致死亡率增加。在管理良好的臨床試驗(yàn)之外，不建議維奈克拉與硼替佐米 地塞米松聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤患者。

妊娠
根據(jù)在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果及其作用機(jī)制(見[藥理毒理]),妊娠女性服用本品可能會(huì)造成胚胎-胎兒毒性。尚無可用的數(shù)據(jù)表明妊娠女性服用本品會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。在器官形成期，小鼠接受維奈克拉給藥，當(dāng)其暴露量為人類暴露量(基于在推薦的400 mg每日劑量下的AUC)的1.2倍時(shí)，維奈克拉具有胎仔毒性。應(yīng)告知妊娠女性本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
尚不清楚在適用人群中主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值。所有妊娠都有先天缺陷、流產(chǎn)或其他不良后果的背景風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
尚無人乳中存在本品分泌、對(duì)接受母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響、或?qū)θ橹置谟绊懙南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。
當(dāng)對(duì)哺乳大鼠給藥時(shí)，維奈克拉出現(xiàn)在乳汁中(見[藥理毒理])。
由于接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒有發(fā)生潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性,因此建議女性在本品治療期間以及末次給藥后1周內(nèi)停止母乳喂養(yǎng)。
育齡女性和男性
妊娠婦女使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害(見[注意事項(xiàng))。
妊娠檢測(cè).
育齡女性在開始本品給藥前需接受妊娠檢測(cè)。
避孕
建議育齡女性在本品治療期間以及最后一次給藥后至少30天內(nèi)進(jìn)行有效避孕。不孕不育
根據(jù)動(dòng)物中的研究結(jié)果，本品治療可能會(huì)導(dǎo)致男性的生育能力受損(見[藥理毒理)。

其他藥物對(duì)本品的影響
強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑
本品與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑同時(shí)使用，可使維奈克拉的Cma x和AUC0-INF增加(見[藥代動(dòng)力學(xué)])，這可能增加本品包括TLS在內(nèi)的毒性風(fēng)險(xiǎn)(見[注意事項(xiàng)])。
在AML患者中，需調(diào)整本品的劑量并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)(見[用法用量])。
在強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑終止給藥后2~3天，恢復(fù)與抑制劑伴隨用藥前的本品劑量(見[用法用量])。
在本品治療期間，避免食用葡萄柚產(chǎn)品、塞維利亞橘子和楊桃，因?yàn)樗鼈兒蠧YP3A抑制劑。
強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑
本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用可使維奈克拉的Cmax和AUC0-INF降低(見[藥代動(dòng)力學(xué)])，這可能會(huì)降低本品的療效。應(yīng)避免強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑或中效CYP3A誘導(dǎo)劑與本品同時(shí)使用。
本品對(duì)其他藥物的影響
華法林
本品與華法林同時(shí)給藥會(huì)導(dǎo)致華法林的Cmax和AUC0-INF增加(見[藥代動(dòng)力學(xué)])，這可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)接受本品與華法林同時(shí)給藥患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。
P-gp底物
本品與P-gp底物同時(shí)給藥會(huì)導(dǎo)致P -gp底物的Cmax和AUC0-INF增加(見[藥代動(dòng)力學(xué)]),這可能會(huì)增加這些底物的毒性。應(yīng)避免本品與P-gp底物同時(shí)使用。若必須同時(shí)使用P-gp底物，需在本品給藥前至少6小時(shí)進(jìn)行P-gp底物單獨(dú)給藥。

在年齡≥75歲或因合并癥(符合下述標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)或多項(xiàng))不適合接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療的新診斷的AML患者中對(duì)本品進(jìn)行了研究:基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為2-3、嚴(yán)重的心臟或肺部合并癥、中度肝功能損害、CLcr <45 mL/min或其他合并癥。基于完全緩解率(CR) 和CR持續(xù)時(shí)間確定療效。
研究M14-358
M14-358是一項(xiàng)在新診斷的AML患者中進(jìn)行的本品聯(lián)合阿扎胞苷(n=84)治療的非隨機(jī)、開放的臨床試驗(yàn)。在該研究的患者中，67例患者接受了阿扎胞苷聯(lián)合治療，患者為年齡在75歲或以上，或者因合并癥不能接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療。
患者接受維奈克拉400mg (劑量爬坡后的最終劑量)，每日一次(見[用法用量] )給藥。在劑量爬坡期間，患者接受TLs預(yù)防并住院監(jiān)測(cè)。阿扎胞苷從第1療程第1天開始, .在每個(gè)28天療程的第1-7天給予75 mg/m2,靜脈注射或皮下注射。患者持續(xù)接受治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。在臨床試驗(yàn)中,通過降低阿扎胞苷劑量處理血液學(xué)毒性，參見阿扎胞苷說明書。
人群的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征參見表6。
本品聯(lián)合阿扎胞苷的中位隨訪時(shí)間為7.9個(gè)月(范圍: 0.4~ 36個(gè)月)。在分析時(shí)，達(dá)到CR的患者，緩解持續(xù)的中位時(shí)間為5.5個(gè)月(范圍: 0.4~30個(gè)月)。緩解持續(xù)時(shí)間定義為首次記錄CR到數(shù)據(jù)截至日期或者CR到復(fù)發(fā)的時(shí)間。
接受本品聯(lián)合阿扎胞苷治療的患者,達(dá)到首次CR或CRh的中位時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍:0.7至8.9個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合阿扎胞苷治療的患者中，7.5％ (5/67) 的患者隨后接受了干細(xì)胞移植。
該研究另外入組了17例患者(年齡范圍: 65~74歲)，未患有無法接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療的已知合并癥，接受了本品聯(lián)合阿扎胞苷治療。17例接受本品聯(lián)合阿扎胞苷治療的患者的CR率為35％ (95％CI: 14％， 62％)。CRh率為41％ (95％CI: 18％，67％)。7例(17％)患者隨后接受了干細(xì)胞移植。
心臟電生理研究
在一項(xiàng)176例血液學(xué)惡性腫瘤經(jīng)治患者中開展的開放性、單臂研究中,評(píng)估了本品高達(dá)1200mg、每日一次(批準(zhǔn)的最大推薦劑量的2倍)、多次給藥對(duì)QTc間期的影響。本品對(duì)QTc間期無較大影響(即>20ms)，維奈克拉暴露和QTc間期變化之間無相關(guān)性。

藥理作用
維奈克拉(Venetoclax) 是選擇性的、口服可吸收的BCL-2 (-種抗凋亡蛋白)小分子抑制劑。已有研究顯示BCL-2在CLL細(xì)胞和AML細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá),介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的存活，并與化療藥物耐藥性相關(guān)。維奈克拉通過直接與BCL-2蛋白結(jié)合,取代促凋亡蛋白(如BIM)與BCL-2蛋白的結(jié)合，引發(fā)線粒體外膜通透性增加和半胱天冬酶的活化，幫助恢復(fù)凋亡過程。非臨床研究顯示，維奈克拉對(duì)過度表達(dá)BCL-2的腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒活性。
毒理研究
遺傳毒性
維奈克拉的細(xì)菌致突變(Ames)試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。維奈克拉劑量達(dá)835mg/kg時(shí)，小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。代謝產(chǎn)物M27的Ames和染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
采用雄性、雌性小鼠開展了生育力和早期胚胎發(fā)育研究。研究中評(píng)估交配、生育力、著床后的胚胎發(fā)育。維奈克拉劑量達(dá)600 mg/kg/天時(shí)，對(duì)發(fā)情周期、交配、生育力、黃體、子宮內(nèi)著床或每窩存活胎仔數(shù)未見影響。但是，基于犬在暴露量低至0.5倍人用劑量400mg的暴露量(以AUC計(jì))時(shí)可觀察到睪丸毒性(生殖細(xì)胞損失)，維奈克拉對(duì)男性生育力存在風(fēng)險(xiǎn)。
胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠小鼠和妊娠兔在器官發(fā)生期給予維奈克拉。維奈克拉150mg/kg/天(以AUC計(jì)，母體暴露量約為人每天400 mg時(shí)暴露量的1.2倍)引起小鼠著床后流產(chǎn)增加和胎仔體重降低，在小鼠和兔中均未見致畸性。
哺乳期大鼠于分娩后第8至10天單次經(jīng)口給予維奈克拉150mg/kg,維奈克拉的乳汁含量比血漿含量低1.6倍。乳汁中主要為原型藥物(維奈克拉)和三種痕量水平的代謝產(chǎn)物。
致癌性
尚未開展維奈克拉的致癌性研究。
幼齡動(dòng)物毒性
幼齡動(dòng)物毒性試驗(yàn)中，小鼠于出生后第7至第60日經(jīng)口給予維奈克拉10、30、100mg/kg/天，≥30mgkg/天可見毒性反應(yīng)的臨床表現(xiàn)包括活動(dòng)性下降、脫水、皮膚蒼白和弓背;
100mg/kg/天可見死亡和對(duì)體重的影響;與維奈克拉相關(guān)的其他反應(yīng)為>10mg/kg/天的淋巴細(xì)胞可逆性降低。10mg/kg/天劑量約為在臨床上給予20 kg體重兒童400mg的劑量的0.06倍(以mg/m2計(jì))。
其他毒性
維奈克拉可引起犬多種組織(包括膽囊、胰腺外分泌部和胃)出現(xiàn)微小至輕度的單細(xì)胞壞死，但未見組織完整性的破壞或器官功能障礙的證據(jù)。經(jīng)過4周給藥期和隨后的4周恢復(fù)期,部分組織中仍存在極少量單細(xì)胞壞死，尚未評(píng)估更長(zhǎng)給藥周期或恢復(fù)期后的可逆性。
對(duì)犬約3個(gè)月連續(xù)每天給予維奈克拉后，維奈克拉可引起由于黑色素?fù)p失導(dǎo)致的犬毛逐漸變白。

在低脂肪餐的同時(shí)服用維奈克拉(每日-一次，400 mg劑量)，其穩(wěn)態(tài)Cmax的平均值(土標(biāo)準(zhǔn)差)為2.1 1.1mcg/ mL, AUC0-24h 為32.8 16.9mcg*h/mL。在150-800 mg劑量范圍(批準(zhǔn)的最大推薦劑量的0.25-1.33倍)，維奈克拉的穩(wěn)態(tài)AUC呈比例性增加。維奈克拉的藥代動(dòng)力學(xué)不隨時(shí)間改變。
吸收
在非空腹條件下多次口服給藥，給藥后5-8小時(shí)達(dá)到維奈克拉最大血藥濃度。
食物影響
相比于空腹條件下，低脂肪餐(約512千卡、25％脂肪卡路里、60％碳水化合物卡路里和15％蛋白卡路里)和高脂肪餐(約753千卡，55％脂肪卡路里、28％碳水化合物卡路里和17％蛋白卡路里)條件下進(jìn)行維奈克拉給藥，維奈克拉暴露分別增加約3.4倍和5.1-5.3倍。
分布
在1-30微摩爾(0.87-26 mcg/mL)濃度范圍內(nèi)，維奈克拉與人血漿蛋白高度結(jié)合，且血漿非結(jié)合分?jǐn)?shù)<0.01。平均血液血漿比為0.57。患者中維奈克拉的表觀分布容積(Vdss/F)范圍為256-321 L。
消除
維奈克拉的終末消除半衰期約為26小時(shí)。
代謝
體外研究表明，維奈克拉主要經(jīng)CYP3A代謝。血漿內(nèi)主要代謝物為M27,在體外其抗BCL-2的活性比維奈克拉的活性低至少58倍，其AUC為原型藥物AUC的80％。
排泄
健康受試者單次口服放射性標(biāo)記[4C]-維奈 克拉200mg后，在9天內(nèi)，在糞便中回收>99.9％的劑量(原型藥物為20.8％)，且<0.1％的劑量排 泄至尿液。
特殊人群
基于年齡(19-93歲)、 性別、種族(白人、黑人、亞洲人等)、體重、輕度至重度腎功能損害(CLcr 為15-89 mL/min，通過Cockcroft-Gault計(jì)算)或輕度至中度肝功能損害(總膽紅素正常且天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) >正常值上限(ULN)或總膽紅素為ULN的1-3倍)研究中，未見維奈克拉藥代動(dòng)力學(xué)具有臨床顯著差異。尚不確定CLcr < 15 mL/min或透析對(duì)維奈克拉藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
肝功能損害患者
重度肝功能損害受試者單次服用本品50 mg后，維奈克拉的系統(tǒng)暴露量(AUCo.nNr) 比肝功能正常受試者高2.7倍(見[用法用量])。在輕度或中度肝功能損害受試者與肝功能正常受試者之間，維奈克拉的系統(tǒng)暴露量未見臨床相關(guān)差異。
藥物相互作用研究
臨床研究
當(dāng)與阿扎胞苷、阿奇霉素、阿糖胞苷、地西他濱、胃酸減少類藥物或利妥昔單抗同時(shí)使用時(shí)，未觀察到維奈克拉在藥代動(dòng)力學(xué)中的臨床顯著差異。
酮康唑
酮康唑(一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑、P-gp 抑制劑和BCRP抑制劑)以400 mg的劑量,每日一次，連續(xù)7天，與維奈克拉同時(shí)給藥，使維奈克拉的Cmax和AUC0-INF分別增加130％和540％ (見[藥物相互作用])。
利托那韋
利托那韋(一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑、P-gp 抑制劑和OATP1B1/B3抑制劑)以50 mg的劑量，每日一次，連續(xù)14天，與維奈克拉同時(shí)給藥，使維奈克拉的Cmx和AUC0-INF分別增加140％和690％ (見[藥物相互作用])。
泊沙康唑
與維奈克拉400 mg單獨(dú)給藥相比，泊沙康唑( 一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑和P-gp抑制劑)以300mg的劑量連續(xù)7天與本品50mg和100mg同時(shí)給藥，使維奈克拉的Cmax分別升高了61％和86％。維奈克拉AUC24分別升高了90％和144％。
利福平
利福平600 mg(一種OATP1B1/B3抑制劑和P-gp抑制劑)單劑量與維奈克拉同時(shí)給藥，使維奈克拉的Cmax和AUC0-INF分別增加106％和78％。利福平600 mg (一種強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑)每日--次，連續(xù)13天與維奈克拉同時(shí)給藥，使維奈克拉的Cmax和AUC0-INF分別降低了42％和 71％ (見[藥物相互作用])。
華法林
本品400mg單劑量與華法林5mg同時(shí)給藥，使R-華法林和S-華法林的Cmax和AUC0-INF增加18％至28％(見[藥物相互作用])。
地高辛
本品100mg單劑量與地高辛(一種P-gp底物) 0.5mg同時(shí)給藥，使地高辛Cmax和AUC0-INF分別增加35％和9％ (見[藥物相互作用])。
體外研究
維奈克拉不是CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C19、 CYP2D6或CYP3A4的抑制劑或誘導(dǎo)劑。維奈克拉為CYP2C8、CYP2C9 和UGT1A1的弱效抑制劑。
維奈克拉并非UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 或UGT2B7的抑制劑。
維奈克拉為P-gp抑制劑和BCRP抑制劑和底物，和OATP1B1弱效抑制劑。
維奈克拉不是0ATP1B3、OCT1、0CT2、OAT1、0AT3、MATE1或MATE2K抑制劑。遺傳藥理學(xué)
0ATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)體表型對(duì)維奈克拉暴露量無影響。
藥效動(dòng)力學(xué)
基于對(duì)有效性的暴露效應(yīng)分析，在AML患者的臨床研究中觀察到藥物暴露可能與更
高的緩解相關(guān)。基于對(duì)安全性的暴露效應(yīng)分析，在AML患者的臨床研究中觀察到藥物暴露可能與某些安全性事件更高的發(fā)生率相關(guān)。