警告
1.心血管
性活動(dòng)對(duì)已有心血管疾病患者的心臟有潛在危險(xiǎn)。因此，其心血管狀態(tài)不宜進(jìn)行性活動(dòng)的患者一般不應(yīng)使用包括本品在內(nèi)的治療勃起功能障礙的藥物。
與其他PDE5 抑制劑相同，本品具有全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的血壓降低。在處方本品之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者、左心室流出道梗阻(如主動(dòng)脈狹窄，特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄）患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5抑制劑的作用特別敏感。此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
在本品臨床試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，本品不建議用于以下患者:過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死或卒中史，以及不穩(wěn)定心絞痛、心力衰竭或有危及生命的心律失常史;高血壓或低血壓。
2勃起時(shí)間延長(zhǎng)和陰莖異常勃起
同類藥物上市后有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)(超過(guò)4小時(shí))和異常勃起(痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。以下患者慎用本品:陰莖解剖畸形(如:陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病)，易引起陰莖異常勃起的疾病(如:鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血病）。
一般注意事項(xiàng)
診斷勃起功能礙的同時(shí)應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?br />1.α受體阻滯劑或抗高血壓藥物合并用藥時(shí)的低血壓
a受體阻滯劑:PDE5 抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑(包括本品）與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，可以預(yù)期對(duì)血壓的作用可能累加。在部分患者中,這兩類藥物合用可顯著降低血壓,導(dǎo)致低血壓癥狀(如頭錄、頭昏、昏厥）。應(yīng)注意以下情況:①患者接受本品治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨(dú)服用(受體陽(yáng)滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。②接受(受體阻滯劑治療己達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDES抑制劑應(yīng)從最低劑量開始服用。③對(duì)于已經(jīng)服用理想劑量 PDES抑制劑的患者，α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開始。同時(shí)服用PDES抑制劑,隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。④聯(lián)合應(yīng)用PDES 抑制劑與(受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。
降壓藥物:PDE5 抑制劑使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。
2.與其他 PDE5 抑制劑或其他勃起功能障礙治療合并用藥
尚未對(duì)本品和其他PDE5抑制劑或勃起功能障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究，不推薦聯(lián)合使用。
3.對(duì)出血的影響
同類品種有上市后出血事件的報(bào)道。本品臨床試驗(yàn)排除了消化道潰瘍、出血性疾病患者，目前尚不清楚本品在上述患者中的安全性,不建議使用。
4.對(duì)眼睛的影響
醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有PDE5 抑制劑,包括本品，并咨詢醫(yī)生。該情況可能是非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)病（NAION)的表現(xiàn)，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDES抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION的軍見報(bào)告。一項(xiàng)觀察性病例交叉研究通過(guò)與之前一段時(shí)間內(nèi)使用PDE5抑制劑相比，評(píng)估了在剛剛發(fā)生 NAION前(5個(gè)半衰期之內(nèi))使用PDE5抑制劑類藥物時(shí)發(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加了大約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.15(95％Cl 1.06,4.34)。一項(xiàng)類似研究報(bào)告了一致結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.27(95％CI 0.99，5.20) 。NAION的其他風(fēng)險(xiǎn)因素(例如視神經(jīng)盤“擁擠”)可能參與這些研究中發(fā)生的NAION。上市后的罕見報(bào)告以及觀察性研究中PDE5抑制劑使用與NAION的相關(guān)性均未證實(shí)PDE5抑制劑使用與NAION之間存在因果關(guān)系。已發(fā)表的文獻(xiàn)資料顯示，在普通人群中，NAION的年發(fā)病率為每10萬(wàn)男性(≥50歲)中2.5~ 11.8個(gè)病例。對(duì)于伴有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生應(yīng)考慮其是否會(huì)因?yàn)槭褂肞DE5抑制劑而受到不良影響。已經(jīng)發(fā)生過(guò)NAION的個(gè)體，”NAION再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過(guò)單眼NAION的患者:不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響，他們?cè)俅伟l(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。在這些患者中，僅在預(yù)期獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才應(yīng)謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑(包括西地那非)。視神經(jīng)盤“擁擠\"患者的NAION風(fēng)險(xiǎn)也被認(rèn)為較一般人 群更高，但是，證據(jù)尚不足以支持應(yīng)根據(jù)這種少見疾病篩選PDES抑制劑(包括本品)的潛在使用者。本品臨床試驗(yàn)排除了色素性視網(wǎng)膜炎、已知患有色覺(jué)異常、黃斑變性者和曾做過(guò)白內(nèi)障手術(shù)者。對(duì)于上述患者，目前尚無(wú)本品的安全性或
有效性的對(duì)照臨床數(shù)據(jù)，不建議使用。
5.聽力喪失
醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑(包括本品)，并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報(bào)導(dǎo)與服用PDES抑制劑有時(shí)間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDES抑制劑或其它因素有直接關(guān)系。
6.對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響
臨床研究提示，枸櫞酸愛(ài)地那非可能導(dǎo)致頭疼、頭暈、眩暈，性質(zhì)為輕至中度，且為一過(guò)性。患者應(yīng)在駕車和操作機(jī)器前了解自己可能對(duì)枸櫞酸愛(ài)地那非產(chǎn)生的反應(yīng)。

本品Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰剎對(duì)照設(shè)計(jì)，比較口服枸學(xué)酸愛(ài)地那非片與安慰劑治療ED的安全性和有效性。受試者隨機(jī)進(jìn)入愛(ài)地那非60mg組或安慰劑組，治療期為12周。患者于性活動(dòng)前1小時(shí)服用規(guī)定劑量的試驗(yàn)藥物或安慰劑，服藥后應(yīng)有性刺激。每位受試者每周內(nèi)必須至少服藥2次,但24小時(shí)內(nèi)最多只能服藥1次。共入選470例(試驗(yàn)組352例、安慰劑組118例)，F(xiàn)AS集460例（試驗(yàn)組343例、安慰劑組117例）。組間人口學(xué)特征、ED病史、基線指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。患者年齡22～65歲,其中輕度(17～25分)、中度(11～16分)和重度(1~10分)ED患者分別有99例(21.52％)、217例(47.17％)、144例(31.30％）。
主要療效指標(biāo)及結(jié)果:(1）治療結(jié)束時(shí)國(guó)際勃起功能評(píng)分(IEF)問(wèn)卷中勃起功能評(píng)分（問(wèn)題1-5和問(wèn)題15的評(píng)分之和):愛(ài)地那非60mg組和安慰劑組評(píng)分相對(duì)基線變化值的修正均數(shù)分別為10.11和 4.31(P<0.001），兩組差值及95％置信區(qū)間為5.80 (4.61～6.99). (2)使用性生活日記(SEP）問(wèn)題2(“您是否能將您的陰莖插入到性伴侶的陰道?”）評(píng)價(jià)插入成功率:愛(ài)地那非60mg組和安慰劑組插入成功率相對(duì)基線變化值的修正均數(shù)分別為30.58％和 6.19％(P<0.001），兩組差值及95％置信區(qū)間為24.39％(95％可信區(qū)間為17.51~31.26％)· (3)使用SEP問(wèn)題3(“您陰莖勃起的時(shí)間是否足以完成成功的性交?”)評(píng)價(jià)維持勃起完成性交成功率:愛(ài)地那非60mg組和安慰劑組完成性交成功率相對(duì)基線變化值的修正均數(shù)分別為52.34％和 18.04％(P<0.001)，兩組差值及95％置信區(qū)間為34.29％(95％可信區(qū)間為26.52～42.06％） .
對(duì)不同程度的ED患者，愛(ài)地那非60mg 組患者均較安慰劑組患者顯著差異。

藥理作用
枸櫞酸愛(ài)地那非通過(guò)抑制磷酸二酯酶5(PDE）水解cGMP發(fā)揮作用，對(duì) PDE3、PDE6、PDE11也有較弱的抑制作用。在性刺激時(shí)，陰莖海綿體血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化德合成酶（NOS）催化L-精氨酸合成一氧化氮（NO），后者激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）合成增加，繼而引起陰莖海綿體平滑肌和陰莖小動(dòng)脈平滑肌的松弛，血液注入陰莖海綿竇，使陰莖勃起。本品可在NO存在時(shí)舒張海綿體平滑肌，對(duì)于勃起指數(shù)和海綿體腔內(nèi)壓有改善作用。
毒理研究
遺傳毒性:
枸櫞酸愛(ài)地那非Ames試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，枸櫞酸愛(ài)地那非在劑量達(dá)200mgkg天時(shí)可見雄性小鼠附睪臟器系數(shù)降低、附睪精子數(shù)減少，組織病理學(xué)檢查、交配率、生育率、睪丸臟器系數(shù)、睪丸橫徑、精子活率和精子畸形率均未見明顯異常;未見對(duì)雌性小鼠交配率和受孕率、黃體數(shù)、著床數(shù)、著床前丟失率、活胎數(shù)、死亡胚胎數(shù)及著床丟失率的明顯影響;未見胚胎-胎仔明顯生長(zhǎng)發(fā)育異常，雄性和雌性小鼠生育力的NOAEL值分別為50mg/kg/天、200mgkg/天，分別相當(dāng)于人體最大劑量120mg/天的2倍和8倍。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,枸櫞酸愛(ài)地那非劑量達(dá)200mg/kg/天時(shí)，母體休重增長(zhǎng)緩慢，著床前后丟失率未見明顯異常:胎仔可見劑量相關(guān)性胸骨發(fā)育抑制，胎仔外觀、骨骼及內(nèi)臟系統(tǒng)未見明顯畸形，對(duì)母體和子代的NOAEL為50mg/kg天。
同類藥物動(dòng)物試驗(yàn)顯示，妊娠兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中可見吸收胎數(shù)量增加、胎仔體重降低，胎仔露腦畸形、骨路畸形或異常(頂骨缺失、枕骨和胸骨骨化不全增多）。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)顯示，F(xiàn)I代幼仔死亡數(shù)量增加、體重增加抑制、生長(zhǎng)和成熟延緩，存活幼仔內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張、鎖骨下動(dòng)脈擴(kuò)張、膀胱擴(kuò)張。
致癌性:
SD大鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予枸櫞酸愛(ài)地那非劑量達(dá)80mgkg/天，未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加:小鼠連續(xù)97周經(jīng)口給予枸櫞酸愛(ài)地那非達(dá)40mg/kg天，未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。按照暴露量計(jì)算，大鼠和小鼠以上劑量的系統(tǒng)暴露量分別相當(dāng)于人最大劑量時(shí)暴露量的8.4倍和1.6倍。

愛(ài)地那非口服吸收迅速，約1小時(shí)左右達(dá)到峰血藥濃度，消除半衰期約4小時(shí)左右。愛(ài)地那非在人體內(nèi)經(jīng)歷廣泛代謝，單劑量口服60mg枸櫞酸愛(ài)地那非片后共檢測(cè)到34種代謝產(chǎn)物，主要代謝途徑為二甲基哌嗪環(huán)NN-去異丙基M5）、二甲基哌嗪環(huán)NN-去異丙基并乙絆化（M12)、二甲基哌嗪環(huán)N,N-去異丙基并乙絆化并單氧化(M15-1）、單氧化（MI4)、單氧化并脫氫(M13-2）和雙氧化并脫氫（M16-2）。愛(ài)地那非在人體內(nèi)以原形和代謝物形式從體內(nèi)清除。72h尿液中原型以及代謝產(chǎn)物的總排泄率約4.79％，其中原型形式占約2.98％。72h糞便中原型以及代謝產(chǎn)物的總排泄率約11.15％，其中T527M5占比最高,約9.75％。
在 30mg～ 90mg劑量范圍內(nèi)Cuv和 AUC增加倍數(shù)稍高于劑量的增加倍數(shù):30mg ～60mg劑量范圍內(nèi)，Cmax的增加倍數(shù)與劑量的增加倍數(shù)一致，在30mg60mg劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征;AUC的增加倍數(shù)稍高于劑量的增加倍數(shù)。30mg劑量連續(xù)用藥5天，每天1次，Cmax、AUC無(wú)明顯蓄積。